科学研究
我院教师张玥JACS：B类G蛋白偶联受体激活机制
于2025-02-20录入
长春理工大学化学与环境工程学院
我院教师张玥JACS：B类G蛋白偶联受体激活机制
近日，我院教师张玥在国际顶级化学期刊《Journal of the American Chemical Society》(美国化学会志)上，发表了最新研究成果“Key interaction changes determine the activation process of human parathyroid hormone type 1 receptor”。我院青年教师张玥为论文第一作者，吉林大学郑清川教授、美国南加州大学AriehWarshel教授和晨伫科技公司白晨为论文共同通讯作者。
G-蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPCR）是细胞表面受体家族中最大的一类，调控着人体各种生命活动且与疾病密切相关，现有超过30%的药物作用于GPCR。甲状旁腺激素1型受体（PTH1R）是B类GPCR家族的重要成员，主要通过调节多肽类激素的信号传导来调控骨形成，是公认的治疗骨质疏松症的重要药物靶点，针对该靶点的药物研发也是生物医药产业的竞争高地。靶向药物研发的首要前提是明确靶蛋白的功能机制。然而，由于PTH1R受体表达量低、结构稳定性差、与配体复合物形成难、激活信号转导过程复杂等问题，阐明其功能机制一直面临着严峻挑战。
本工作采用多尺度计算模拟方法研究了PTH1R的激活过程，从结构和自由能两个角度探索其激活机制，重点考察了受体激活过程中的几个关键事件：激动剂多肽甲状旁腺激素PTH的结合、PTH1R激活过程中的构象变化、下游Gs蛋白的耦合以及二磷酸鸟苷酸分子（GDP）的释放过程。确定了PTH1R激活全过程的自由能势能面，明确其最低能量路径、决速步骤、过渡态和反应能垒等动力学信息，并结合相互作用分析，明确了GDP分子释放的时间节点和激活过程中的关键相互作用，从分子层面阐明PTH1R的激活机制。此外，基于机制研究，预测了与Jansen型干骺端软骨发育不良疾病（由PTH1R受体突变H223R2.50b引起）有着相似效应的突变位点，并通过环磷酸腺苷(cAMP)定量检测实验验证了突变效应。该项研究工作增加了对B类GPCR激活机制的理解与认识，为PTH1R靶向药物的设计和研发提供了重要的动力学信息，采用的基于机制研究预测受体蛋白突变效应的方法，可为医学上致病突变的检测与诊断提供新思路。
论文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c15025
初审：张玥
复审：王天奇
终审：王爽